Verso un mondo senza antibiotici? La lotta globale alla resistenza antimicrobica

Lo spettro delle infezioni ha perseguitato l'umanità sin dall'inizio dei tempi. Ma cosa accadrebbe se la nostra arma più potente contro i batteri, gli antibiotici, perdesse la sua efficacia? Non è un'ipotesi da film di fantascienza, ma una crisi sanitaria globale che minaccia di rendere nuovamente mortali anche condizioni oggi gestibili, come infezioni post-operatorie o complicanze infettive di lesioni cutanee croniche, incluse le lesioni da pressione meglio conosciute come "piaghe da decubito". Per secoli, le cause e le terapie più appropriate per le malattie infettive sono state fraintese, portando a trattamenti spesso peggiori dell'infezione stessa. Questo articolo ripercorre la storia di questa battaglia, analizza la minaccia della resistenza antimicrobica e delinea le strategie per garantire un futuro in cui le infezioni possano essere ancora curate.

Dagli antisettici ai primi antibiotici: le origini della lotta ai microbi

La medicina ha compiuto un passo in avanti nella seconda metà del XIX secolo, quando la teoria dei germi, formulata da Louis Pasteur[1], fu sostenuta da Joseph Lister[2]. Egli utilizzò l'acido carbolico (fenolo) per prevenire le infezioni post-operatorie causate dai microbi presenti nel sito chirurgico. Fu così che la scoperta scientifica più recente entrò nel mondo clinico, dando inizio all'era degli antisettici[3], definiti come agenti chimici che riducono la carica microbica sui tessuti viventi, diminuendo drasticamente le infezioni chirurgiche.

Le ricerche del microbiologo e immunologo tedesco Paul Ehrlich (1854–1915)[4] diedero una svolta alla microbiologia, approfondendo gli effetti antibatterici dei coloranti che condussero allo sviluppo delle colorazioni istologiche, come la colorazione di Gram in grado di isolare sia i gram positivi (color viola) che i gram negativi (color rosa) e la colorazione di Ziehl-Neelsen utilizzata per isolare i batteri della tubercolosi.

Gli antisettici furono ampiamente adottati dalla comunità medica e furono fondamentali nel trattamento delle ferite di guerra nelle trincee dell'Europa occidentale durante la Prima Guerra Mondiale, dove i batteri Clostridium[5] produttori di gas, non rispondevano ai trattamenti antisettici standard come l'acido carbolico. Così il team franco-anglosassone di Alexis Carrel e Henry Dakin sviluppò una soluzione ipocloritica (soluzione di Dakin)[6] efficace contro la gangrena gassosa da Clostridium, utilizzata per irrigare le ferite senza che fossero danneggiati i tessuti sani.

Nel 1929, Alexander Fleming[7] scoprì accidentalmente che le sue piastre di Stafilococchi erano contaminate da una muffa che uccideva i batteri. Questo evento portò alla scoperta della penicillina[8], inaugurando una nuova era di ricerca medica e competenza clinica nel trattamento delle malattie infettive.

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La comparsa della resistenza: un nemico in agguato

Nonostante il grande successo dell'era antibiotica, la resistenza era già in agguato. Nel 1940, il biochimico Edward Abraham documentò un enzima isolato da un ceppo di Escherichia coli[9] insensibile alla penicillina, che ne inibiva l'efficacia batteriolitica. Durante la Seconda Guerra Mondiale, la resistenza ai sulfamidici[10] divenne una realtà allarmante, evidenziando la necessità di innovazione per contrastare questa minaccia. L'introduzione della tipizzazione fagica[11] permise ai batteriologi di tracciare la diffusione clonale di ceppi specifici, soprattutto in ambito ospedaliero, ma non fu sufficiente a risolvere il problema.

La comunità medica dell'epoca promosse un uso prudente degli antibiotici come soluzione alla resistenza, ma mancava una collaborazione efficace per applicare questa pratica.

La risposta globale a una pandemia silenziosa

Nel 1959, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) convocò un incontro per affrontare il problema della resistenza agli antibiotici[12], ma con scarsi risultati a causa della mancanza di consenso sulla definizione di “resistenza” e dell'assenza di una politica internazionale sull'uso e sulla sorveglianza. Negli anni '60, il termine “superbug” apparve nel lavoro del Dr. Anderson sulla “resistenza mediata da plasmidi agli agenti antibatterici”, ma la risposta della comunità scientifica fu tiepida.

All'inizio degli anni '80, lo scienziato e clinico Stuart Levy cercò di redigere una dichiarazione collaborativa per affrontare il “problema mondiale di salute pubblica” rappresentato dalla resistenza agli antibiotici. Questo sforzo fu il catalizzatore per la nascita dell'Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA)[13] Il ruolo principale dell'APUA era quello di educare la comunità medica internazionale e il pubblico sull'uso appropriato degli antimicrobici, sulla regolamentazione della loro vendita e sulla sorveglianza standardizzata. Questo impegno coraggioso non ebbe un avvio rapido, tuttavia, ricevette slancio grazie all'epidemia di AIDS, durante la quale l'Institute of Medicine (IOM) formò un comitato per affrontare le “minacce microbiche emergenti”. Successivamente, questo comitato pubblicò il volume Emerging Infections: Microbial Threats to Health in the United States[14], che evidenziava la complessità del problema della resistenza agli antibiotici.

Negli anni '90, l'OMS riprese il tema, avviando una serie di gruppi di lavoro e incontri per affrontare questa sfida sanitaria globale, sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo.

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Uno scenario desolante: come sarebbe un mondo senza antibiotici?

Sicuramente l'avvento degli antibiotici rappresenta uno dei più grandi progressi medici nella storia dell'umanità. Questo gruppo di farmaci inibisce la crescita dei batteri o li elimina. Tuttavia, gli studi scientifici ci dicono che, se utilizzato indiscriminatamente, può causare effetti negativi e creare resistenze.

Se dovessimo immaginare un mondo senza antibiotici, come primo pensiero verrebbe in mente che delle semplici infezioni, che oggi definiamo comuni, diventerebbero letali. Basti pensare alla polmonite, alla tubercolosi, alle infezioni cutanee e delle prime vie urinarie. Tutte le procedure medico-chirurgiche diventerebbero estremamente pericolose se effettuate senza antibiotici. Anche una semplice estrazione dentale si potrebbe trasformare in una infezione grave. Queste patologie diventerebbero la principale causa di morte. Senza antibiotici torneremmo al livello di vulnerabilità che si poteva registrare prima dell'avvento della penicillina, quindi agli inizi dello scorso secolo (1928 circa).

I numeri allarmanti della resistenza antimicrobica

Nel 2019 si sono registrati 13,7 milioni di decessi per infezioni, di cui 7,7 milioni associati a batteri, sia sensibili sia resistenti agli antibiotici. In Italia, si stimano circa 11.000 decessi all'anno a causa della resistenza agli antibiotici, una cifra che pone l'Italia al primo posto in Europa per incidenza e mortalità mentre in Europa si verificano più di 670.000 infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici. Si stima che entro il 2050, la resistenza agli antibiotici potrebbe causare fino a 10 milioni di morti all'anno, superando i decessi per patologie oncologiche[15]. L'eventuale insorgere e l'aggravamento di queste infezioni comporterebbe inevitabilmente l'aumento dei tempi medi di degenza ospedaliera, l'aumento dei costi sanitari e molte persone perderebbero la possibilità di ricevere delle cure salvavita.

Quali alternative agli antibiotici?

Nonostante le difficoltà, la ricerca sta esplorando diverse alternative promettenti, sebbene nessuna possa ancora sostituire completamente gli antibiotici. Tra queste troviamo:

• Fagoterapia (virus che attaccano selettivamente i batteri);
• Peptidi antimicrobici (molecole naturali con attività battericida);
• Probiotici e immunoterapia (soluzioni per modulare il sistema immunitario e il microbiota);
• Vaccini preventivi (in modo da ridurre l'incidenza delle infezioni batteriche).

Prevenzione e uso responsabile: la nostra prima linea di difesa

Per evitare lo scenario di un mondo post-antibiotico, oggi possiamo e dobbiamo agire su più fronti. L'uso responsabile degli antibiotici è il primo passo: è imperativo evitare l'automedicazione e seguire scrupolosamente le prescrizioni mediche, rispettando dosi e tempistiche di somministrazione. Parallelamente, la prevenzione gioca un ruolo chiave; pratiche semplici come il corretto lavaggio delle mani, l'adesione ai programmi vaccinali e una rigorosa igiene negli ambienti sanitari sono fondamentali per ridurre la diffusione delle infezioni. Infine, è essenziale continuare a investire nella sorveglianza e nella ricerca, per sviluppare nuovi antibiotici o molecole innovative che possano superare le mutazioni genetiche dei batteri e offrire nuove strategie di controllo.

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L'Antibiotic Stewardship (ABS): una strategia globale per un uso consapevole

Fino ad oggi, sono state introdotte numerose politiche e linee guida[16][17] per definire la scelta ideale, il dosaggio corretto e la durata appropriata della terapia antibiotica. Purtroppo, la loro applicazione è ancora lontana dall'essere ottimale. Si sospetta che la richiesta di uso inappropriato o non necessario rappresenti una delle principali cause dell'emergere della resistenza. Di fronte a queste minacce, il principio di “massimo effetto terapeutico con minimo rischio” deve guidare ogni strategia antimicrobica.

Per contrastare la gravità della resistenza antimicrobica (AMR) e prolungare l'efficacia degli antibiotici, sono stati introdotti a livello globale i programmi di Antibiotic Stewardship (ABS)[18][19]. Questi programmi mirano a migliorare la cura del paziente attraverso una selezione e un dosaggio ottimale degli antibiotici, rappresentando oggi una delle strategie chiave per un uso più responsabile ed efficace.

I principi e gli obiettivi dell'ABS

Le pratiche di Antibiotic Stewardship sono state introdotte nei primi anni '40, contemporaneamente alla disponibilità della penicillina. Il consenso globale sull'ABS prevede che i componenti approvati includano:

• sorveglianza delle specie microbiche target;
• benchmarking regolare, pertinente e proporzionato;
• comunicazioni chiare;
• revisione dell'appropriatezza delle prescrizioni antibiotiche;
• approvazione obbligatoria degli acquisti di antibiotici;
• piani integrati di trattamento delle infezioni;
• sistemi digitali standardizzati.

L'evoluzione degli antibiotici e della resistenza, l'implementazione dei programmi di gestione antimicrobica e le strategie per il futuro.

Il Protocollo di Antibiotic Stewardship (ABS) promuove l'uso competente degli antibiotici, che devono essere mirati alla fonte esatta dei microrganismi contaminanti, nella quantità, forma e durata precise, al fine di ottenere i migliori risultati. In questo modo si riduce l'insorgenza della resistenza, della tossicità, della eliminazione batterica e gli effetti avversi. L'Antibiotic Stewardship è una parte fondamentale dei programmi di prevenzione delle infezioni e di sicurezza farmacologica, ed incoraggia l'utilizzo conservativo dei farmaci. I principi dell'Antibiotic Stewardship raccomandano, inoltre, cicli di adozione, test diagnostici, gestione della contaminazione, trattamenti e valutazione dei risultati. L'obiettivo strategico delle strutture sanitarie è individuato nell'allineare i flussi di lavoro relativi all'uso degli antibiotici con le migliori evidenze e valutazioni condivise, che sono a loro volta fondamentali per i principi etici dell'ABS.

Le "5 D" della terapia antibiotica

Gli obiettivi principali del programma di Antibiotic Stewardship sono riassunti efficacemente dalle "5 D" della terapia antibiotica:

• Drug: scelta corretta del farmaco;
• Dose: dosaggio appropriato;
• Drug-route: via di somministrazione ottimale;
• Duration: durata adeguata;
• De-escalation: passaggio tempestivo a terapia mirata sul patogeno.

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Le cause dell'abuso e dell'uso improprio di antibiotici

La resistenza antimicrobica non è solo una minaccia per la salute globale, ma anche per lo sviluppo e la sicurezza alimentare. I dati rivelano un quadro molto allarmante della resistenza antimicrobica in 114 paesi[20]. Un numero crescente di infezioni, come polmonite, tubercolosi, sepsi, gonorrea e malattie trasmesse da alimenti, stanno diventando sempre più difficili, e talvolta impossibili, da trattare poiché gli antibiotici risultano sempre meno efficaci. Questa situazione ha coinvolto anche il Parlamento Europeo che nel 2023 ha intensificato le azioni dell'Unione Europea adottando le “raccomandazione sul potenziamento delle azioni dell'UE per combattere la resistenza antimicrobica in un approccio One Health”.[21] Poiché gli antibiotici vengono utilizzati per trattare molte infezioni in diversi contesti farmaceutici, la resistenza antimicrobica può essere collegata a molteplici cause[22]. L'uso eccessivo e improprio degli antibiotici sembra essersi diffuso in vari contesti sanitari, con dinamiche che includono:

• prescrizioni da parte di chiunque senza guida clinica professionale;
• pazienti che iniziano antibiotici senza una diagnosi adeguata;
• acquisto di antibiotici senza prescrizione;
• mancato rispetto del regime e del dosaggio;
• continuazione della terapia anche dopo la scomparsa dei sintomi;
• riutilizzo di antibiotici avanzati per infezioni successive.

Le evidenze scientifiche dimostrano che la maggior parte di questi casi non è né urgente, né grave abbastanza da richiedere antibiotici, trattandosi spesso di infezioni virali autolimitanti, dove l'uso inappropriato può favorire lo sviluppo di resistenza a lungo termine. Anche la scarsa qualità degli antibiotici, un problema grave in molte parti del mondo, rappresenta un ostacolo significativo alla gestione della resistenza. Questa bassa qualità si rivela sotto forma di:

• assenza o presenza errata di principi attivi;
• quantità inadeguate di principio attivo;
• dosaggi eccessivi somministrati intenzionalmente o per errore;
• formulazioni o dosaggi poco chiari;
• confezionamento inadeguato;
• prodotti scaduti o con lotti alterati.

Il ruolo dei professionisti e delle istituzioni sanitarie

La lotta all'AMR richiede un'azione coordinata. In molti paesi, ancora oggi, gli antibiotici sono disponibili senza prescrizione medica e, per di più, sia quelli prescritti sia quelli non prescritti includono spesso farmaci ad ampio spettro. Questo porta anche a una minore attenzione all'igiene generale, alla prevenzione delle infezioni e alle misure di controllo, favorendo la diffusione della resistenza. Inoltre, in diversi paesi tanto ad alto reddito quanto a basso reddito, gli antibiotici vengono distribuiti in farmacie non riconosciute o negozi di comunità, indicando la necessità di una regolamentazione più rigorosa. Questo anche per quanto riguarda la pubblicità medica e la contraffazione.

In Italia, per esempio, la formulazione degli antibiotici e tutti gli aspetti relativi ai farmaci sono regolati dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), l'autorità nazionale che ne garantisce sicurezza, efficacia e appropriatezza d'uso. L'AIFA svolge attività di vigilanza sulla produzione delle aziende farmaceutiche e autorizza l'immissione in commercio dei farmaci, monitorando costantemente il mercato attraverso la rete di farmaco-vigilanza[23].

All'interno delle strutture sanitarie, figure chiave come il direttore sanitario, il direttore infermieristico e il direttore della farmacia sono le più indicate per nominare leader interni che gestiscano le attività ospedaliere in linea con l'Antibiotic Stewardship. Il coinvolgimento attivo di medici e farmacisti è essenziale, così come la collaborazione multidisciplinare che include infermieri, microbiologi e personale IT. L'uso razionale degli antibiotici, infatti, richiede modifiche a livello organizzativo, individuale e di politiche sanitarie, applicando anche teorie del cambiamento comportamentale per pianificare interventi mirati ed efficaci.

L'importanza cruciale della formazione

Il livello di conoscenza degli operatori sanitari sull'uso prudente degli antibiotici non è ancora soddisfacente. È stato osservato che, sebbene molti professionisti che si tengono aggiornati abbiano una buona conoscenza del fenomeno della resistenza, spesso mancano di una piena consapevolezza sull'uso più efficace dei farmaci e sui fattori di prevenzione delle infezioni. La disinformazione, talvolta diffusa anche dai media, contribuisce al problema: un numero considerevole di persone, pur sapendo che gli antibiotici non sono efficaci contro i virus, continua a richiederli per infezioni virali come l'influenza. In questo contesto, come detto, anche ruoli come quello del farmacista[24] diventa cruciale, non solo per indirizzare le prescrizioni, ma anche per condurre campagne informative e di sensibilizzazione verso il pubblico.

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Prospettive future: la corsa contro il tempo

Presto, gli antibiotici attualmente disponibili potrebbero diventare inefficaci contro numerosi agenti microbici, a causa delle continue mutazioni genetiche e della pressione selettiva[25]. Per affrontare questa sfida, la comunità scientifica si sta muovendo su più fronti:

• Necessità di nuovi antibiotici: si stanno studiando incentivi economici (es. Market Entry Rewards) per stimolare la ricerca farmaceutica.
• Tecnologie diagnostiche avanzate: strumenti come l'imaging a fluorescenza possono aiutare a ridurre l'uso non necessario di antibiotici.
• Utilizzo strategico delle risorse digitali per l'informazione e la consapevolezza: Sfruttare la tecnologia per educare pazienti e operatori, garantendo un accesso capillare alle corrette pratiche di somministrazione e sensibilizzando sulla minaccia globale della resistenza antimicrobica.

Le applicazioni Internet e le risorse digitali stanno assumendo un ruolo sempre più centrale nell'offrire informazioni pertinenti sulla somministrazione corretta degli antibiotici durante, ad esempio, le pandemie, soprattutto per pazienti che non interagiscono fisicamente con operatori sanitari o che non hanno accesso ai sistemi sanitari (rifugiati, sfollati interni che vivono in aree rurali isolate o sensibili al clima, o persino in basi spaziali). Le rapide evoluzioni nella scienza immunologica riguardo agli effetti del long COVID sul sistema immunitario, ancora oggi, evocano conseguenze dolorose per la salute individuale, con possibili alterazioni secolari nel percorso clinico. Tutto ciò può essere affrontato attraverso una strategia di implementazione che integri queste tecniche avanzate per una maggiore reattività da parte degli operatori sanitari e una maggiore consapevolezza dei pazienti riguardo al loro ruolo nel raggiungimento di una risposta antimicrobica sostenibile a livello globale. L'obiettivo è garantire che tutti coloro che assumono antibiotici siano motivati e informati sulle difficoltà globali legate alla resistenza antimicrobica e alla scarsità di antibiotici.

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La sfida continua contro la resistenza antimicrobica

La resistenza antimicrobica è una sfida continua. Non c'è dubbio che la ricerca e lo sviluppo di antibiotici innovativi sia indispensabile per sostituire quelli che stanno diventando sempre meno efficaci a causa della crescente resistenza; tuttavia, non si tratta affatto di un'impresa semplice. L'OMS monitora costantemente gli agenti antibatterici in fase di sviluppo, che nel 2023 erano 97. Lo sviluppo di nuovi farmaci è fondamentale per mitigare la resistenza agli antibiotici a livello internazionale. Solo con l'innovazione scientifica e la gestione responsabile si può garantire un futuro sicuro.

L'innovazione diagnostica per un uso mirato degli antibiotici

Un'arma innovativa nella lotta all'AMR è il miglioramento della tecnologia diagnostica. Le lesioni croniche, come le lesioni da pressione, sono spesso afflitte da cariche batteriche polimicrobiche complesse, per questo motivo la coltura standard delle ferite non è sempre raccomandata[26]. La decisione di iniziare o meno una terapia antibiotica si basa principalmente sull'aspetto clinico della ferita. Un cambiamento verso l'utilizzo di altre modalità diagnostiche per valutare la carica batterica può ridurre la dipendenza dagli antibiotici. L'imaging a fluorescenza[27], ad esempio, offre la possibilità di determinare visivamente la presenza di batteri con una sensibilità quattro volte superiore rispetto alla sola valutazione clinica. Questo strumento può mostrare aree di maggiore concentrazione batterica e persino identificare specie patogene come lo Pseudomonas. Tra i vantaggi chiave dell'imaging a fluorescenza è inclusa la rilevazione precoce dei batteri che potrebbero essere gestiti semplicemente da una corretta detersione associata all'uso di medicazioni antimicrobiche topiche. Oltre a questo, vi è anche la possibilità di verificare l'efficacia della detersione e del debridement immediatamente dopo l'intervento, consentendo di valutare l'applicazione o meno di ulteriori azioni per la riduzione della carica batterica.

Verso una medicina di precisione

Con la crescente comprensione del microbiota umano[28] e delle complesse interazioni tra le diverse popolazioni microbiche commensali, è stato proposto l'approccio della medicina di precisione come metodo per prevenire la resistenza antimicrobica, mantenendo al contempo la capacità di trattare efficacemente le infezioni. Questo approccio potrebbe anche ridurre la pressione selettiva antimicrobica: l'uso della medicina di precisione insieme alla disponibilità di dati sui microbiomi alterati da trattamenti specifici, potrebbe aiutare a determinare quali integrazioni o modifiche siano utili per mantenere la salute e migliorare gli esiti clinici, riducendo l'impatto della resistenza antimicrobica.

L'era della medicina di precisione si sta affermando e il trattamento personalizzato sta diventando la norma. Da questa consapevolezza nasce il concetto di antimicrobici di precisione, capaci di agire in modo mirato solo dove necessario. Tramite questa metodologia, le malattie batteriche possono essere analizzate e trattate individualmente, riducendo notevolmente la necessità di terapie antimicrobiche classiche.

Nuove frontiere terapeutiche

Date le premesse, la ricerca è in continua esplorazione di territori innovativi. Tra questi alcuni risultano particolarmente promettenti, come:

• L'uso di strumenti di editing genetico per modificare la crescita batterica o trasformare i batteri in forme non patogene.
• L'uso dei batteriofagi (virus che infettano specificamente i batteri) come antimicrobici mirati, ancora poco sfruttato, soprattutto in Occidente.
• L'utilizzo di batteri commensali ( "buoni") per sostituire ceppi patogeni resistenti all'interno dell'intestino.

Conclusione: un impegno collettivo per un futuro più sicuro

La resistenza antimicrobica richiede un impegno su più livelli. Solo attraverso l'innovazione scientifica, la gestione responsabile, la formazione continua e la collaborazione globale si può garantire un futuro in cui le infezioni batteriche non tornino a essere una condanna.

Fino a quando non raggiungeremo il nostro obiettivo collettivo, possiamo almeno sentirci soddisfatti ogni volta che trattiamo con successo un paziente, evitando una somministrazione prolungata o una doppia copertura con antibiotici ad ampio spettro non necessari.

Sitografia

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